ахбор

Дар тадқиқоти саратоншиносӣ, чораҳои мураккаби натиҷаҳо, ба монанди зинда мондани бидуни пешрафт (PFS) ва зинда мондани бидуни беморӣ (DFS), ҳарчи бештар нуқтаи ниҳоии анъанавии зинда мондани умумиро (ОС) иваз мекунанд ва барои тасдиқи маводи мухаддир аз ҷониби Идораи озуқаворӣ ва маводи мухаддири ИМА (FDA) ва Агентии Аврупо оид ба доруҳо (EMA) табдил меёбанд. Ин тадбирҳо самаранокии озмоишҳои клиникиро беҳтар мекунанд ва хароҷотро тавассути омезиши ҳодисаҳои сершумор (масалан, афзоиши варам, бемории нав, марг ва ғ.) дар як нуқтаи ниҳоии вақт ба ҳодиса коҳиш медиҳанд, аммо онҳо инчунин мушкилот эҷод мекунанд.

Тағирот дар нуқтаҳои ниҳоии озмоишҳои клиникии зиддитумор

Дар солҳои 1970-ум, FDA ҳангоми тасдиқи доруҳои саратон сатҳи вокуниши объективӣ (ORR) -ро истифода бурд. Танҳо дар солҳои 1980-ум Кумитаи машваратии доруҳои онкологӣ (ODAC) ва FDA эътироф карданд, ки беҳбудиҳо дар зиндамонӣ, сифати ҳаёт, функсияи ҷисмонӣ ва аломатҳои марбут ба варам бо таносуби ORR мувофиқ нестанд. Дар озмоишҳои клиникии онкологӣ, OS нуқтаи беҳтарини клиникӣ барои чен кардани фоидаи клиникии мустақим мебошад. Бо вуҷуди ин, ORR як нуқтаи умумии алтернативии клиникӣ ҳангоми баррасии тасдиқи босуръати доруҳои саратон боқӣ мемонад. Дар озмоишҳои якдафъаина дар беморони гирифтори варамҳои рефрактор, ORR инчунин ҳамчун нуқтаи ниҳоии клиникии ибтидоӣ баррасӣ карда мешавад.

Дар байни солҳои 1990 ва 1999, 30 фоизи озмоишҳои доруҳои саратони аз ҷониби FDA тасдиқшуда OS-ро ҳамчун нуқтаи асосии клиникии клиникӣ истифода бурданд. Тавре ки табобатҳои мақсаднок таҳаввул ёфтанд, нуқтаҳои ибтидоии клиникӣ, ки барои арзёбии доруҳои зидди саратон истифода мешаванд, низ тағир ёфтанд. Дар байни солҳои 2006 ва 2011 ин рақам то 14,5 дарсад коҳиш ёфт. Азбаски шумораи озмоишҳои клиникӣ бо ОС ҳамчун нуқтаи ниҳоии ибтидоӣ коҳиш ёфт, истифодаи нуқтаҳои ниҳоӣ ба монанди PFS ва DFS бештар мешавад. Маблағгузорӣ ва маҳдудиятҳои вақт ин гузаришро пеш мебаранд, зеро OS нисбат ба PFS ва DFS озмоишҳои тӯлонӣ ва беморони бештарро талаб мекунад. Дар байни солҳои 2010 ва 2020, 42% озмоишҳои тасодуфии назоратшаванда (RCTS) дар онкология PFS-ро ҳамчун нуқтаи асосии ниҳоӣ доранд. 67% доруҳои зидди варами аз ҷониби FDA дар солҳои 2008 ва 2012 тасдиқшуда ба нуқтаҳои алтернативӣ асос ёфтаанд, 31% онҳо ба PFS ё DFS асос ёфтаанд. Ҳоло FDA манфиатҳои клиникии DFS ва PFS-ро эътироф мекунад ва имкон медиҳад, ки онҳо ҳамчун нуқтаи ниҳоӣ дар озмоишҳо, ки тасдиқи танзимкунанда доранд, истифода шаванд. FDA инчунин эълон кард, ки PFS ва дигар нуқтаҳои алтернативӣ метавонанд барои суръат бахшидан ба тасдиқи доруҳо барои бемориҳои ҷиддӣ ё ба ҳаёт таҳдидкунанда истифода шаванд.

Нуқтаҳои ниҳоӣ на танҳо ҳангоми таҳияи усулҳои нави табобат, балки инчунин бо такмил додани усулҳои санҷиши тасвирӣ ва лабораторӣ инкишоф меёбанд. Ба ин иваз кардани меъёрҳои Созмони Умумиҷаҳонии Тандурустӣ (ТУТ) бо меъёрҳои RECIST барои арзёбии самаранокӣ дар варамҳои сахт (RECIST) шаҳодат медиҳад. Вақте ки табибон дар бораи варамҳо маълумоти бештар мегиранд, бемороне, ки як бор устувор ҳисобида мешуданд, метавонанд дар оянда микрометастазҳо дошта бошанд. Дар оянда, баъзе нуқтаҳои ниҳоӣ метавонанд дигар татбиқ нашаванд ва нуқтаҳои нав метавонанд барои суръат бахшидан ба тасдиқи маводи мухаддир пайдо шаванд. Афзоиши иммунотерапия, масалан, боиси таҳияи дастурҳои нави арзёбӣ ба монанди irRECIST ва iRECIST гардид.

Баррасии нуқтаи ниҳоӣ

Нуқтаҳои ниҳоӣ дар таҳқиқоти клиникӣ, махсусан дар онкология ва кардиология ба таври васеъ истифода мешаванд. Нуқтаҳои ниҳоии таркибӣ қудрати омориро тавассути афзоиши шумораи рӯйдодҳо, кам кардани андозаи зарурии интихоб, вақти пайгирӣ ва маблағгузорӣ беҳтар мекунанд.
Нуқтаи ниҳоии таркибии маъмултарин дар кардиология ҳодисаҳои асосии манфии дилу рагҳо (MACE) мебошанд. Дар онкология, PFS ва DFS аксар вақт ҳамчун прокси барои зинда мондани умумӣ (OS) истифода мешаванд. PFS ҳамчун вақт аз тасодуфӣ то пешравии беморӣ ё марг муайян карда мешавад. Пешравии варамҳои сахт одатан мувофиқи дастурҳои RECIST 1.1, аз ҷумла мавҷудияти осебҳои нав ва васеъшавии осебҳои ҳадаф муайян карда мешавад. Зинда мондани бидуни ҳодиса (EFS), DFS ва зинда мондани такрорӣ (RFS) инчунин нуқтаҳои ниҳоии таркибии умумӣ мебошанд. EFS дар озмоишҳои табобати неоадъювант истифода мешавад ва DFS дар таҳқиқоти клиникии терапияи ёрирасон истифода мешавад.

Таъсири гуногун дар табобатҳои гуногун ба нуқтаҳои ниҳоии мураккаб

Гузориш додани танҳо натиҷаҳои мураккаб инчунин метавонад боиси он гардад, ки таъсири табобат ба ҳар як ҳодисаи компонент дахл дорад, ки ин ҳатман дуруст нест. Як фарзияи калидӣ дар истифодаи нуқтаҳои ниҳоии таркибӣ ин аст, ки табобат ҷузъҳоро ба ҳамин тарз тағир медиҳад. Бо вуҷуди ин, таъсири табобати зидди тумор ба тағирёбандаҳо, аз қабили афзоиши варамҳои ибтидоӣ, метастазҳо ва фавт баъзан ба самти муқобил меравад. Масалан, доруи хеле заҳролуд метавонад паҳншавии варамро коҳиш диҳад, аммо фавтро зиёд кунад. Ин ҳолат дар озмоиши BELLINI оид ба беморони гирифтори миеломаи такрорӣ/рефракторӣ буд, ки дар он PFS беҳтар шуд, аммо OS аз сабаби баланд будани сатҳи сирояти марбут ба табобат пасттар буд.

Илова бар ин, маълумотҳои пеш аз клиникӣ мавҷуданд, ки истифодаи химиотерапия барои коҳиш додани варами ибтидоӣ дар баъзе ҳолатҳо паҳншавии дурро суръат мебахшад, зеро химиотерапия ҳуҷайраҳои бунёдиро интихоб мекунад, ки эҳтимолияти метастазро ба вуҷуд меоранд. Агар дар нуқтаи ниҳоии таркиб шумораи зиёди рӯйдодҳо вуҷуд дошта бошанд, гипотезаи самт гумон аст, ки дар мавриди баъзе таърифҳои PFS, EFS ва DFS. Масалан, озмоишҳои табобати трансплантатсияи ҳуҷайраҳои гемопоэтикии аллогенӣ аксар вақт нуқтаи ниҳоии таркибиро истифода мебаранд, ки марг, такрори саратон ва бемории пайванд ба муқобили мизбон (GVHD), ки бо номи GVHD озод RFS (GRFS) маъруф аст, истифода мебаранд. Табобатҳое, ки паҳншавии GVHD-ро коҳиш медиҳанд, метавонанд суръати такроршавии саратонро зиёд кунанд ва баръакс. Дар ин ҳолат, барои дақиқ чен кардани таносуби хатар ва фоидаи табобат, GVHD ва суръати такроршавӣ бояд алоҳида таҳлил карда шаванд.

Ҳисоботи мунтазами сатҳи гуногуни ҳодисаҳо барои натиҷаҳои мураккаб кафолат медиҳад, ки таъсири табобат ба ҳар як ҷузъ дар як самт бошад; Ҳама гуна «хетерогении сифатӣ» (яъне, тафовут дар самтҳо) ба истифодаи бесамари нуқтаҳои ниҳоӣ оварда мерасонад.

EMA тавсия медиҳад, ки "таҳлили инфиродии намудҳои инфиродии рӯйдодҳо бо истифода аз ҷадвалҳои ҷамъбастии тавсифӣ ва дар ҳолати зарурӣ, таҳлили хавфи рақобатӣ барои омӯхтани таъсири табобат ба ҳар як ҳодиса". Бо вуҷуди ин, аз сабаби қудрати нокифояи омории бисёре аз таҳқиқот, фарқиятҳои назаррас дар рӯйдодҳои компонент дар натиҷаҳои композитсия ошкор карда нашуданд.

Набудани шаффофият дар гузориш додани рӯйдодҳои ниҳоӣ

Дар озмоишҳои кардиологӣ, таъмин намудани паҳншавии ҳар як ҳодисаи ҷузъӣ (ба монанди инсулт, инфаркти миокард, беморхона ва марг) дар якҷоягӣ бо нуқтаи ниҳоии таркибии MACE маъмул аст. Аммо, барои PFS ва дигар нуқтаҳои таркибии озмоишҳои клиникии онкологӣ, ин меъёр татбиқ намегардад. Таҳлили 10 тадқиқоти охирин, ки дар панҷ маҷаллаи беҳтарини саратоншиносӣ нашр шудаанд, ки PFS-ро ҳамчун нуқтаи ниҳоӣ истифода кардаанд, нишон дод, ки танҳо се (6%) марг ва ҳодисаҳои пешравии бемориро гузориш доданд; Танҳо як тадқиқот байни пешрафти маҳаллӣ ва метастазҳои дур фарқ мекард. Илова бар ин, як тадқиқот байни пешрафти маҳаллӣ ва дур фарқ мекард, аммо шумораи фавтидагонро пеш аз пешрафти беморӣ таъмин накардааст.

Сабабҳои тафовут дар стандартҳои гузоришдиҳӣ барои нуқтаҳои ниҳоӣ дар кардиология ва онкология норавшан аст. Як эҳтимолият ин аст, ки нуқтаҳои ниҳоӣ ба монанди PFS ва DFS нишондиҳандаҳои самаранокӣ мебошанд. MACE аз натиҷаҳои бехатарӣ сарчашма гирифтааст ва бори аввал дар омӯзиши мушкилоти дахолати коронарии перкутанӣ истифода шудааст. Оҷонсиҳои танзимкунанда барои гузориш додани натиҷаҳои бехатарӣ стандартҳои баланд доранд, аз ин рӯ зарурати ҳуҷҷатгузории муфассали ҳодисаҳои номатлуб дар озмоишҳои клиникӣ вуҷуд дорад. Вақте ки MACE ҳамчун нуқтаи ниҳоии самаранокӣ ба таври васеъ истифода мешуд, он метавонад ба як таҷрибаи маъмулӣ барои пешниҳоди миқдори ҳар як ҳодиса табдил ёбад. Сабаби дигари стандартҳои гуногуни гузоришдиҳӣ дар он аст, ки PFS маҷмӯи рӯйдодҳои шабеҳ ҳисобида мешавад, дар ҳоле ки MACE маҷмӯи рӯйдодҳои гуногун ҳисобида мешавад (масалан, инсулт ва инфаркти миокард). Бо вуҷуди ин, афзоиши варамҳои ибтидоӣ ва метастазҳои дур ба таври назаррас фарқ мекунанд, махсусан аз нуқтаи назари таъсири клиникӣ. Ҳамаи ин тавзеҳот тахминӣ аст, аммо маълум аст, ки ҳеҷ яке аз онҳо гузориши нопурраро асоснок намекунад. Барои озмоишҳои онкологӣ, ки нуқтаҳои ниҳоии таркибро истифода мебаранд, хусусан вақте ки нуқтаи ниҳоии таркибӣ нуқтаи ниҳоӣ аст ё бо мақсадҳои танзим истифода мешавад ва вақте ки нуқтаи ниҳоии таркибӣ ҳамчун нуқтаи дуюмдараҷа мавҷуд аст, гузоришдиҳии шаффофи рӯйдодҳои ҷузъӣ бояд меъёр гардад.