ахбор

Гиперлипидемияи омехта бо баланд шудани сатҳи плазмаи липопротеинҳои зичии паст (LDL) ва липопротеинҳои бой аз триглицеридҳо тавсиф мешавад, ки боиси зиёд шудани хатари бемории атеросклеротикии дилу рагҳо дар ин гурӯҳи беморон мегардад.
ANGPTL3 липопротеинҳои липаза ва эндосепаза, инчунин азхудкунии липопротеинҳои аз триглицеридҳо бой ҷигарро бозмедорад. Интиқолдиҳандагони варианти ғайрифаъолшудаи ANGPTL3 сатҳи пасти триглицеридҳо, холестирин LDL, холестирини липопротеинҳои зичии баланд (HDL) ва холестирини ғайри HDL ва инчунин хатари камтари бемории атеросклеротикии дилу рагҳо доштанд. Зодасиран як доруи хурди дахолаткунандаи РНК (RNAi) мебошад, ки ифодаи ANGPTL3-ро дар ҷигар ҳадаф қарор медиҳад.

Гиперлипидемияи омехта ба баланд шудани сатҳи холестирини липопротеинҳои зичии паст (LDL-C) ва липопротеинҳои аз триглицерид бойшуда ишора мекунад. Липопротеинҳои аз триглицеридҳо бой (аз ҷумла хиломикронҳо, липопротеинҳои зичии хеле паст (VLDL) ва холестирини боқимонда) дар рушди бемории атеросклероз нақши муҳим доранд. Барои гиперлипидемияи омехта табобати муассир вуҷуд надорад.
Бэйтс маълум аст, ки сатҳи триглицеридҳоро (TG) паст мекунад, аммо коҳиш маҳдуд аст. Дар айни замон, доруҳои пасткунандаи TG, аз ҷумла Бейтс (ба монанди кислотаи эйкосапентаеноид ва ғ.) ба хатари бемории атеросклеротикӣ, ки дар натиҷаи баланд шудани сатҳи холестирини боқимонда ба вуҷуд меоянд, таъсири назаррас надоранд. Илова бар ин, тадқиқотҳои қаблӣ дар беморони аллакай статинҳо гирифташуда нишон доданд, ки доруҳои якҷояи пасткунандаи TG хатари пайдоиши бемориҳои дилу рагро кам намекунанд. Ин омилҳо табобати гиперлипидемияи омехтаро хеле душвор мегардонанд.
ANGPTL3 (протеини ба ангиопоэтин монанд 3) мубодилаи липидҳо ва липопротеинҳоро, аз ҷумла TG ва холестирини липопротеинҳои зичии баланд (HDL-C)-ро бо роҳи бозтоби ҷилавгирӣ аз липопротеинҳои липаза, эндосепиаза ва липопротеинҳои липопротеинҳои вобаста аз липопротеинҳои LDL-ро танзим мекунад. Муайян карда шудааст, ки варианти ғайрифаъолшавии ANGPTL3 боиси зиёд шудани липазаи липаза ва фаъолияти эндосепиаза мегардад, ки дар навбати худ боиси паст шудани сатҳи липопротеинҳои плазмаи плазма мегардад. Ба инҳо липопротеинҳои бой аз триглицеридҳо (яъне Chylomikrons, холестирини боқимонда, VLDL, зичии баланди LDLLID), […] липопротеинҳо (HDL), липопротеинҳо (а) ва ҷузъҳои холестирини онҳо. Одамони гетерозигота, ки ин вариантро доранд, хатари бемории атеросклеротикро тақрибан 40% коҳиш медиҳанд ва ҳеҷ гуна фенотипи манфии клиникӣ пайдо нашудааст. ANGPTL3 дар ҷигар ифода ёфтааст ва терапевтҳои хомӯшкунии генҳо, ки ба mRNA-и он, ки ҳамчун доруҳои хурди дахолаткунандаи РНК (siRNA) маъруфанд, як табобати дурнамои гибридии гиперлипидемия мебошанд.
12 сентябри соли 2024 маҷаллаи New England Medicine (NEJM) тадқиқоти ARCHES 2-ро нашр кард, ки тасдиқ мекунад, ки доруи siRNA zodasiran сатҳи TG-ро дар беморони гирифтори гиперлипидемияи омехта ба таври назаррас коҳиш додааст [1]. ARCHES-2 як озмоиши дукарата нобино, плацебо назоратшаванда, марҳилаи иктишофи вояи 2b мебошад. Ҳамагӣ 204 беморони гирифтори гиперлипидемияи омехта (сатҳи TG рӯзадорӣ 150-499 мг/дл, сатҳи LDL-C ³70 мг/дл ё сатҳи ғайриHDL-C ³100 мг/дл) ба қайд гирифта шуданд. Онҳо ба гурӯҳи зодасиран 50 мг, гурӯҳи 100 мг, гурӯҳи 200 мг ва гурӯҳи назорати плацебо тақсим карда шуданд. Беморон дар ҳафтаи 1 ва 12 сӯзандоруҳои пӯст гирифтанд ва то ҳафтаи 36 профилактика гирифтанд.
Нуқтаи ниҳоӣ тағирёбии фоизии TG аз сатҳи ибтидоӣ то ҳафтаи 24 буд. Таҳқиқот нишон дод, ки то ҳафтаи 24, сатҳи TG дар гурӯҳи зодасиран ба таври назаррас ба воя вобаста ба воя коҳиш ёфт (сатҳи TG дар ҳар як гурӯҳи воя мутаносибан 51, 57 ва 63 банди фоизӣ, дар муқоиса бо онҳое, ки дар гурӯҳи плацебо) коҳиш ёфтанд) (Р<0.0 барои ҳама). ANGPTL3 низ мутаносибан 54 банди фоизӣ, 70 банди фоизӣ ва 74 банди фоизӣ коҳиш ёфтааст. Сатҳи ғайри hdl-c 29 банди фоизӣ, 29 банди фоизӣ ва 36 банди фоизӣ коҳиш ёфтааст, сатҳи аполипопротеинҳои В 19 банди фоизӣ, 15 банди фоизӣ ва 22 банди фоизӣ ва сатҳи LDL-C то 16 банди фоизӣ, 14 банди фоизӣ ва 20 дарсад коҳиш ёфтааст. Дар хафтаи 24, зодасиран
Дар 88% беморони гурӯҳи 200 мг, TG-и рӯзадорӣ ба ҳудуди муқаррарӣ афтодааст.

Тирҳои сурх дар рӯзҳои 1 ва 12 нишон медиҳанд, ки маъмурияти зодасиран ё плацебо.

Сатҳи TG-и рӯзадорӣ дар ҳафтаи 24 ба муқаррарӣ коҳиш ёфт (150
мг/дл ё камтар)
Ҳар як сутун як беморро ифода мекунад.

Тадқиқот инчунин мушоҳида кард, ки зотасиран дар ҳама гурӯҳҳои вояи бехатар буд ва танҳо 2 бемор тадқиқотро бо сабаби ҳодисаҳои номатлуб қатъ карданд (1 дар гурӯҳи плацебо ва 1 нафар дар гурӯҳи 100 мг зотасиран). Ҳама ҳодисаҳои ҷиддии номатлуб дар гурӯҳи зотасиран дар охири тадқиқот барқарор шуданд ва дар гурӯҳи плацебо як марг ба қайд гирифта шуд. Ягона ҳодисаи манфии нигаронкунанда афзоиши HBA1c дар гурӯҳи 200 мг зотасиран дар муқоиса бо плацебо буд (тағйироти миёна аз сатҳи ибтидоӣ то ҳафтаи 24 [±SD], 0,38±0,66% нисбат ба -0,03±0,88% дар беморони гирифтори диабети қаблан мавҷудбуда). Беморони бе диабет 0,12±0,19% нисбат ба -0,03±0,19% буданд.
Аз ҷумла, қариб ҳамаи беморони тадқиқот (96%) бо статинҳо (37% -и онҳо статинҳои вояи баланд буданд), 1% бо ингибитори ферментҳои протеин табдилдиҳандаи субтилизин 9 (PCSK9i) ва 21% бо фибратҳо табобат карда шуданд. Аз ин рӯ, илова кардани зодосиран дар асоси реҷаи муолиҷаи анъанавии кунунӣ то ҳол таъсири назарраси пасткунандаи липидҳоро ба даст овардааст, ки дар оянда реҷаи нави табобати гиперлипидемияи омехтаро фароҳам меорад.
Дар ҳафтаи 24, вояи максималии 200 мг зотасиран дар таҳқиқот сатҳи холестирин боқимондаро дар муқоиса бо плацебо 34,4 мг/дл коҳиш дод. Дар асоси моделҳои ҷорӣ, ин коҳиш интизор меравад, ки ҳодисаҳои асосии манфии дилро 20 фоиз коҳиш диҳад. Зодасиран дорои потенсиали ҳамчун монотерапия барои ҳама ҷузъҳои липопротеинҳо барои коҳиш додани хатари ҳодисаҳои дилу раг дар беморон мебошад. Аз ин рӯ, барои муайян кардани потенсиали ин дору дар коҳиш додани хатари бемории атеросклеротик таҳқиқоти иловагӣ лозим аст.
Марҳилаи 2b, омӯзиши дукарата нобино, тасодуфӣ, плацебо-назоратшавандаи MUIR, ки ҳамзамон дар NEJM нашр шудааст, дигар доруи siRNA, плозасиранро барои табобати гиперлипидемияи омехта истифода кардааст [2]. plozasiran барои коҳиш додани ифодаи APOC3, гени рамзгузори apolipoprotein C3 (APOC3), танзимгари мубодилаи TG дар ҷигар тарҳрезӣ шудааст ва ба ин васила сатҳи TG ва холестирини боқимондаро коҳиш медиҳад. Пастшавии сатҳи TG ва холестирини боқимонда, ки дар тадқиқот мушоҳида шудааст, ба онҳое, ки дар таҳқиқоти ARCHES-2 пайдо шудаанд, монанд буданд. Аз ин рӯ, тахмин карда мешавад, ки дар беморони гирифтори гиперлипидемияи омехта, ин ду дору дар паст кардани сатҳи липопротеинҳои аз триглицерид бой ва холестирини боқимонда таъсири шабеҳ доранд.
Натиҷаҳои ду таҳқиқоти siRNA нишон медиҳанд, ки ин як синфи хеле умедбахши доруҳост, ки имконоти навро барои табобати гиперлипидемияи омехта ва беҳтар кардани натиҷаҳои дилу раг дар беморон фароҳам меорад.