ахбор

Гарчанде ки нисбатан кам аст, сатҳи умумии нигоҳдории лизосомалӣ тақрибан 1 аз ҳар 5000 таваллуди зинда аст. Илова бар ин, аз тақрибан 70 ихтилоли нигоҳдории лизосомалии маълум, 70% ба системаи марказии асаб таъсир мерасонад. Ин ихтилоли як ген боиси ноустувории метаболикии лизосома мегардад, ки дар натиҷа ноустувории мубодилаи моддаҳо, танзими протеини мақсадноки ширхӯрон аз рапамицин (mTOR, ки одатан илтиҳобро бозмедоранд), вайроншавии аутофагия ва марги ҳуҷайраҳои асаб мегардад. Якчанд табобатҳо, ки ба механизмҳои патологии асосии бемории нигаҳдории лизосомал нигаронида шудаанд, тасдиқ шудаанд ё дар ҳоли таҳия ҳастанд, аз ҷумла терапияи ивазкунандаи фермент, терапияи коҳиши субстрат, терапияи молекулавии шаперон, терапияи ген, таҳрири ген ва терапияи нейропротекторӣ

Бемории Ниманн-Пик навъи C як бемории интиқоли холестирини ҳуҷайравии лизосомалӣ мебошад, ки дар натиҷаи мутатсияҳои биаллеликӣ дар NPC1 (95%) ё NPC2 (5%) ба вуҷуд омадааст. Аломатҳои навъи C-и бемории Ниман-Пик коҳиши босуръати неврологии марговар дар тифлро дар бар мегиранд, дар ҳоле ки шаклҳои ибтидоии ноболиғон, ноболиғон ва калонсолон ба спленомегалия, фалаҷи нигоҳи супрануклеарӣ ва атаксияи мағзи сар, дизартикулия ва деменцияи прогрессивӣ дохил мешаванд.

Дар ин шумораи маҷалла, Бремова-Эртл ва дигарон дар бораи натиҷаҳои озмоиши дукарата нобино, плацебо назоратшаванда ва кроссовер гузориш медиҳанд. Дар озмоиш як агенти эҳтимолии нейропротекторӣ, аналоги кислотаи аминокислотаи N-acetyl-L-leucine (NALL) барои табобати бемории Ниман-Пик навъи C истифода шуд. Онҳо 60 беморони симптоматикии наврасон ва калонсолонро ба кор ҷалб карданд ва натиҷаҳо дар холҳои умумии (нуқтаи ниҳоӣ) ва Ataxia Ssescale беҳбудии назаррасро нишон доданд.

Озмоишҳои клиникии N-acetyl-DL-leucine (Танганил), як ракемикии NALL ва n-acetyl-D-leucine, ба назар чунин менамояд, ки асосан аз таҷриба асос ёфтааст: механизми амал ба таври возеҳ равшан карда нашудааст. N-acetyl-dl-leucine барои табобати чархиши шадид аз солҳои 1950 тасдиқ шудааст; Моделҳои ҳайвонот нишон медиҳанд, ки маводи мухаддир тавассути мувозинат кардани аз ҳад поляризатсия ва деполяризатсияи нейронҳои вестибулярии медиавӣ кор мекунад. Баъдтар, Струпп ва дигарон. Дар бораи натиҷаҳои як тадқиқоти кӯтоҳмуддат гузориш доданд, ки дар он онҳо беҳбудии нишонаҳо дар 13 беморони гирифтори атаксияи дегенеративии мағзи сар аз этиологияҳои гуногунро мушоҳида карданд, бозёфтҳое, ки таваҷҷӯҳи дубора ба маводи мухаддирро боздор карданд.

Механизме, ки тавассути он n-acetyl-DL-leucine функсияи асабро беҳтар мекунад, ҳанӯз равшан нест, аммо бозёфтҳо дар ду модели муш, яке аз бемории Ниман-Пик навъи C ва дигаре дар бораи ихтилоли нигоҳдории ганглиозидҳои GM2 Variant O (бемории Сандхофф), як бемории дигари лизосомалии нейродегенеративӣ таваҷҷӯҳро ба NALL водор кардааст. Махсусан, зинда мондани мушҳои Npc1-/- бо n-acetyl-DL-leucine ё NALL (L-enantiomers) табобатшуда беҳтар шуд, дар ҳоле ки зинда мондани мушҳое, ки бо n-acetyl-D-leucine (D-энантиомерҳо) коркард шудаанд, беҳтар нашуд, ки NALL шакли фаъоли дору аст. Дар як таҳқиқоти шабеҳи варианти O (Hexb-/-), n-acetyl-DL-leucine ихтилоли нигоҳдории GM2 ganglioside ба дарозшавии хоксорона, вале назарраси умри мушҳо оварда расонд.

Барои омӯхтани механизми амали n-acetyl-DL-leucine, муҳаққиқон роҳи мубодилаи лейцинро тавассути чен кардани метаболитҳо дар бофтаҳои мағзи ҳайвоноти мутант таҳқиқ карданд. Дар варианти O модели ихтилоли нигаҳдории ганглозидҳои GM2, n-acetyl-DL-leucine мубодилаи глюкоза ва глутаматро ба эътидол меорад, аутофагияро зиёд мекунад ва сатҳи дисмутазаи супероксидиро (як пошидани фаъоли оксиген) зиёд мекунад. Дар модели C бемории Niemann-Pick, тағирот дар мубодилаи глюкоза ва антиоксидантҳо ва беҳбудиҳо дар мубодилаи энергияи митохондриалӣ мушоҳида карда шуданд. Гарчанде ки L-лейцин як фаъолкунандаи тавонои mTOR аст, пас аз муолиҷа бо n-acetyl-DL-leucine ё энантиомерҳои он дар ҳарду модели муш тағирот дар сатҳ ё фосфоризатсияи mTOR мушоҳида нашудааст.

Таъсири нейропротектории NALL дар як модели муши осеби мағзи сар аз зарбаи кортикалӣ мушоҳида шудааст. Ин таъсирот коҳиш додани маркерҳои нейроинфламентӣ, кам кардани марги ҳуҷайраҳои кортикалӣ ва беҳтар кардани ҷараёни аутофагияро дар бар мегиранд. Пас аз табобати NALL, функсияҳои моторӣ ва маърифатии мушҳои осебдида барқарор карда шуданд ва андозаи осеб коҳиш ёфт.

Ҷавоби илтиҳобии системаи марказии асаб аломати хоси аксари ихтилоли нигоҳдории лизосомалии нейродегенеративӣ мебошад. Агар илтиҳоби нейронро бо табобати NALL коҳиш додан мумкин бошад, нишонаҳои клиникии бисёр, агар на ҳама, ихтилоли нигоҳдории лизосомалии нейродегенеративӣ беҳтар карда шаванд. Тавре ки ин тадқиқот нишон медиҳад, NALL инчунин бо дигар табобатҳо барои бемории нигоҳдории лизосомалӣ синергия дорад.

Бисёре аз ихтилоли нигоҳдории лизосомалӣ инчунин бо атаксияи мағзи сар алоқаманданд. Тибқи таҳқиқоти байналмилалӣ, ки кӯдакон ва калонсолон бо ихтилоли нигоҳдории ганглиозидҳои GM2 (бемории Тей-Сакс ва бемории Сандхофф), пас аз муолиҷаи NALL, атаксия коҳиш ёфта, ҳамоҳангсозии мотории хуб беҳтар шудааст. Бо вуҷуди ин, як озмоиши калон, бисёрмарказӣ, дукарата нобино, тасодуфӣ, плацебо назоратшаванда нишон дод, ки n-acetyl-DL-лейцин дар беморони гирифтори атаксияи омехта (мерсӣ, меросӣ ва номаълум) аз ҷиҳати клиникӣ самаранок набуд. Ин бозёфт нишон медиҳад, ки самаранокӣ метавонад танҳо дар озмоишҳо бо иштироки беморони гирифтори атаксияи меросии мағзи сар ва механизмҳои алоқаманди амал таҳлил карда шавад. Илова бар ин, азбаски NALL илтиҳоби нейронро коҳиш медиҳад, ки метавонад ба осеби осеби мағзи сар оварда расонад, озмоишҳои NALL барои табобати осеби осеби мағзи сар метавонанд баррасӣ шаванд.