ахбор

Кахексия як бемории системавӣ мебошад, ки бо камшавии вазн, атрофияи мушакҳо ва бофтаҳои чарбу ва илтиҳоби системавӣ тавсиф мешавад. Кахексия яке аз мушкилот ва сабабҳои асосии марги беморони саратон мебошад. Тахмин меравад, ки мизони кахексия дар беморони саратон метавонад аз 25% то 70% бошад ва тақрибан 9 миллион нафар дар саросари ҷаҳон ҳамасола аз кахексия азият мекашанд, ки 80% онҳо дар давоми як соли ташхис мемиранд. Илова бар ин, кахексия ба сифати зиндагии бемор (QOL) ба таври назаррас таъсир мерасонад ва заҳролудшавии марбут ба табобатро шадидтар мекунад.

Дахолати самараноки кахексия барои беҳтар кардани сифати зиндагӣ ва пешгӯии беморони саратон аҳамияти калон дорад. Аммо, сарфи назар аз баъзе пешравиҳо дар омӯзиши механизмҳои патофизиологии кахексия, бисёр доруҳое, ки дар асоси механизмҳои имконпазир таҳия шудаанд, танҳо қисман самаранок ё бесамар мебошанд. Дар айни замон ягон табобати муассир аз ҷониби Идораи озуқаворӣ ва маводи мухаддири ИМА (FDA) тасдиқ нашудааст.

Кахексия (синдроми исроф) дар беморони гирифтори навъҳои зиёди саратон хеле маъмул аст, ки аксар вақт боиси аз даст додани вазн, лоғаршавии мушакҳо, паст шудани сифати зиндагӣ, вайрон шудани функсия ва кӯтоҳ шудани зиндамонӣ мегардад. Мутобиқи стандартҳои дар сатҳи байналмилалӣ мувофиқашуда, ин синдроми бисёрфакторӣ ҳамчун шохиси массаи бадан (BMI, вазн [кг] тақсим ба қад [м] мураббаъ) аз 20 камтар ё дар беморони саркопения дар шаш моҳ аз даст додани вазн зиёда аз 5% ё аз даст додани вазн зиёда аз 2% муайян карда мешавад. Дар айни замон, ягон дору дар Иёлоти Муттаҳида ва Аврупо махсус барои табобати кахексияи саратон тасдиқ карда нашудааст, ки дар натиҷа имконоти табобат маҳдуд аст.
Роҳнамои охирин, ки оланзапини вояи камро барои беҳтар кардани иштиҳо ва вазн дар беморони гирифтори саратони пешрафта тавсия медиҳанд, асосан ба натиҷаҳои тадқиқоти як марказ асос ёфтааст. Илова бар ин, истифодаи кӯтоҳмуддати аналогҳои прогестерон ё глюкокортикоидҳо метавонад манфиатҳои маҳдуд бахшад, аммо хатари таъсири манфии он вуҷуд дорад (масалан, истифодаи прогестерон, ки бо рӯйдодҳои тромбоэмболия алоқаманд аст) вуҷуд дорад. Озмоишҳои клиникии доруҳои дигар натавонистанд самаранокии кофӣ барои гирифтани тасдиқи танзимкунандаро нишон диҳанд. Гарчанде ки анаморин (як варианти шифоҳии пептидҳои гормонҳои афзоишёбанда) дар Ҷопон барои табобати кахексияи саратон тасдиқ шудааст, дору танҳо таркиби баданро то андозае афзоиш дод, қувваи чангро беҳтар накард ва дар ниҳоят аз ҷониби Идораи озуқаворӣ ва маводи мухаддири ИМА (FDA) тасдиқ нашудааст. Эҳтиёҷоти фаврӣ барои табобати бехатар, самаранок ва мақсаднок барои кахексияи саратон вуҷуд дорад.
Омили дифференсиатсияи афзоиш 15 (GDF-15) як ситокинест, ки аз стресс ба вуҷуд омадааст, ки ба протеини алфа-монанди ресепторҳои оилаи нейротрофӣ (GFRAL) дар мағзи паси сар пайваст мешавад. Роҳи GDF-15-GFRAL ҳамчун танзимгари асосии анорексия ва танзими вазн муайян карда шудааст ва дар патогенези кахексия нақш мебозад. Дар моделҳои ҳайвонот, GDF-15 метавонад кахексияро ба вуҷуд орад ва ҷилавгирӣ аз GDF-15 метавонад ин аломатро сабук кунад. Илова бар ин, сатҳи баланди GDF-15 дар беморони саратон бо кам шудани вазни бадан ва массаи мушакҳои скелетӣ, коҳиши қувват ва кӯтоҳ шудани зиндамонӣ алоқаманд аст, ки арзиши GDF-15-ро ҳамчун ҳадафи эҳтимолии терапевтӣ таъкид мекунад.
понсегромаб (PF-06946860) як антиденои моноклоналии гуманизатсияшудаи хеле интихобшуда мебошад, ки қодир ба гардиши GDF-15 пайваст шуда, ба ин васила таъсири мутақобилаи онро бо ретсептори GFRAL бозмедорад. Дар озмоиши хурди кушодаи марҳилаи 1b, 10 беморони гирифтори кахексияи саратон ва сатҳи баланди гардиши GDF-15 бо понсегромаб табобат карда шуданд ва дар вазн, иштиҳо ва фаъолияти ҷисмонӣ беҳбудиҳо нишон доданд, дар ҳоле ки сатҳи хуноба GDF-15 монеъ шуда буд ва ҳодисаҳои номатлуб кам буданд. Дар асоси ин, мо як озмоиши клиникии марҳилаи 2-ро барои арзёбии бехатарӣ ва самаранокии понсегромаб дар беморони гирифтори кахексияи саратон бо сатҳи баланди гардиши GDF-15, дар муқоиса бо плацебо, барои санҷидани фарзияи GDF-15 патогенези ибтидоии беморӣ гузаронидем.
Тадқиқот беморони калонсоли кахексии марбут ба саратон (саратони шушҳои ғайриҳуҷайравӣ, саратони гадуди меъда ё саратони колоректалӣ) бо сатҳи GDF-15 на камтар аз 1500 pg/ml, дараҷаи фитнес Консорсиуми варами Шарқӣ (ECOG) аз ≤3 ва давомнокии умри на камтар аз 4 моҳ.
Ба беморони ба қайд гирифташуда ба таври тасодуфӣ таъин карда шуданд, ки 3 вояи понсегромаб 100 мг, 200 мг ё 400 мг ё плацеборо дар ҳар 4 ҳафта дар таносуби 1: 1: 1 ба таври пӯст қабул кунанд. Нуқтаи ниҳоӣ тағирёбии вазни бадан нисбат ба сатҳи ибтидоӣ дар ҳафтаи 12 буд. Нуқтаи асосии дуюмдараҷа ин тағирот аз сатҳи ибтидоӣ дар холҳои зеркахексии анорексия (FAACT-ACS), арзёбии функсияи табобатӣ барои кахексияи анорексия буд. Дигар нуқтаҳои дуюмдараҷа дорои холҳои рӯзномаи нишонаҳои кахексия, ки бо саратон алоқаманданд, тағйироти ибтидоӣ дар фаъолияти ҷисмонӣ ва нуқтаҳои ниҳоии гаштугузор бо истифода аз дастгоҳҳои фарсудашавандаи саломатии рақамӣ чен карда шудаанд. Талаботи ҳадди ақали вақти фарсудашавӣ пешакӣ муайян карда мешавад. Арзёбии бехатарӣ шумораи ҳодисаҳои номатлуб ҳангоми табобат, натиҷаҳои санҷиши лабораторӣ, аломатҳои ҳаётан муҳим ва электрокардиограммаҳоро дар бар мегирад. Нуқтаҳои ниҳоии таҳқиқотӣ тағйироти ибтидоиро дар шохиси мушакҳои скелетии устухон (майдони мушакҳои скелетӣ аз рӯи квадрати баландии тақсимшуда), ки бо мушакҳои скелетии системавӣ алоқаманданд, дохил карданд.

Ҳамагӣ 187 бемор ба таври тасодуфӣ барои гирифтани понсегромаб 100 мг (46 бемор), 200 мг (46 бемор), 400 мг (50 бемор) ё плацебо (45 бемор) таъин карда шуданд. 74 нафар (40 фоиз) саратони шуши ғайриҳуҷайравӣ, 59 нафар (32 фоиз) саратони гадуди зери меъда ва 54 нафар (29 фоиз) саратони рӯдаи рӯда буданд.
Тафовут байни гурӯҳҳои 100 мг, 200 мг ва 400 мг ва плацебо мутаносибан 1,22 кг, 1,92 кг ва 2,81 кг буд.

Дар расм нуқтаи ниҳоӣ (тағйирёбии вазни бадан аз сатҳи аввал то 12 ҳафта) барои беморони гирифтори кахексияи саратон дар гурӯҳҳои понсегромаб ва плацебо нишон дода шудааст. Пас аз тасҳеҳ кардани хатари рақобати марг ва дигар рӯйдодҳои ҳамзамон, ба монанди қатъи табобат, нуқтаи ибтидоӣ аз ҷониби модели стратификацияшудаи Emax бо истифода аз натиҷаҳои ҳафтаи 12 аз таҳлили тӯлонии муштараки Байесӣ (аз чап) таҳлил карда шуд. Нуқтаҳои ниҳоии ибтидоӣ низ ба ҳамин тарз бо истифода аз ҳадафҳои тахминӣ барои табобати воқеӣ таҳлил карда шуданд, ки дар он мушоҳидаҳо пас аз ҳама рӯйдодҳои ҳамзамон бурида шуданд (расми рост). Фосилаҳои эътимод (дар мақола нишон дода шудааст

Таъсири 400 мг понсегромаб ба вазни бадан дар байни зергурӯҳҳои асосии пешакӣ муқарраршуда, аз ҷумла навъи саратон, квартили сатҳи хуноба GDF-15, таъсири химиотерапия дар асоси платина, BMI ва илтиҳоби системавии ибтидоӣ мувофиқ буд. Тағйирёбии вазн бо ҷилавгирӣ аз GDF-15 дар ҳафтаи 12 мувофиқ буд.

Интихоби зергурӯҳҳои калидӣ ба таҳлили муштараки тӯлонии пас аз Байесӣ асос ёфтааст, ки пас аз тасҳеҳ кардани хатари рақобатии марг дар асоси ҳадафи тахминии стратегияи табобат гузаронида шуд. Фосилаҳои боварӣ набояд ҳамчун ҷойгузини санҷиши гипотеза бидуни ислоҳоти сершумор истифода шаванд. BMI индекси массаи баданро, CRP сафедаи C-реактивиро нишон медиҳад ва GDF-15 омили тафовути афзоиш 15-ро ифода мекунад.
Дар ибтидо, ҳиссаи бештари беморон дар гурӯҳи понсегромаб 200 мг камшавии иштиҳо ба қайд гирифта нашудааст; Дар муқоиса бо плацебо, беморони гурӯҳи понсегромаби 100 мг ва 400 мг дар ҳафтаи 12 беҳтар шудани иштиҳо аз сатҳи ибтидоӣ бо афзоиши холҳои FAACT-ACS мутаносибан 4,12 ва 4,5077 гузориш доданд. Дар холҳои FAACT-ACS байни гурӯҳи 200 мг ва гурӯҳи плацебо фарқияти назаррас вуҷуд надошт.
Аз сабаби талаботҳои қаблан муайяншудаи вақти фарсудашавӣ ва мушкилоти дастгоҳ, мутаносибан 59 ва 68 беморон дар бораи тағирот дар фаъолияти ҷисмонӣ ва нуқтаи ниҳоии гаштугузор нисбат ба сатҳи ибтидоӣ маълумот пешниҳод карданд. Дар байни ин беморон, дар муқоиса бо гурӯҳи плацебо, беморони гурӯҳи 400 мг дар давоми ҳафтаи 12 афзоиши фаъолияти умумии ҷисмонӣ бо афзоиши 72 дақиқаи фаъолияти ҷисмонӣ дар як рӯз ба мушоҳида расид. Илова бар ин, дар гурӯҳи 400 мг низ дар ҳафтаи 12 индекси мушакҳои скелетии lumbar афзоиш ёфт.
Миқдори ҳодисаҳои номатлуб дар гурӯҳи понсегромаб 70% буд, дар муқоиса бо 80% дар гурӯҳи плацебо ва дар 90% бемороне, ки ҳамзамон табобати системавии зидди саратон мегиранд, рух додааст. Ҳодисаи дилбеҷошавӣ ва қайкунӣ дар гурӯҳи понсегромаб камтар буд.